Antipsicoticos y riesgo cardiovascular

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Current revision as of 22:40, 28 April 2006

[edit] Riesgos cardiovasculares y metabólicos asociados con Esquizofrenia y tratamiento con antipsicótico

[edit] Riesgo de enfermedad CV y muerte súbita en Esquizofrenia

Esquizofrenia = x 2-4 mas probabilidades de muerte prematura qu población general. Mueren 10 años antes que población general Mayor probabilidad de alteraciones en ritmo cardíaco. Predisposición a Diabetes II Mayor riesgo de muerte súbita (aumentado por antipsicóticos).

[edit] Muerte Súbita Cardiaca

Mecanismo: disparador + sustrato -> inestabilidad eléctrica -> arritmia letal. Disparador: alteraciones hidroelectrolíticas, stress, droga con potencial arritmogénico. Sustrato: aterosclerosis coronaria (paso previo decisivo para la MSC), hipertrofia miocárdica, isquemia miocárdica. Aterosclerosis coronaria: inflamación crónica de la pared arterial en respuesta a una agresión provocada por:

• anomalía metabólica: dislipidemia
• anomalía mecánica: hipertensión
• agente infeccioso

Respuesta inflamatoria excesiva -> proliferación tisular -> estrechamiento de la luz arterial -> estenosis -> placa aterosclerótica -> isquemia miocárdica -> pérdida de la integridad de membrana -> alteraciones en la depo y repolarización -> inestabilidad eléctrica -> arritmia cardiaca -> muerte súbita.

[edit] Factores de riesgo

Modificables Aumento de peso Dislipidemia Diabetes Hipertensión Tabaquismo Factores sicológicos Medicación No Modificables Género Edad Historia familiar Los factores de riesgo son aditivos.

[edit] Aumento de peso

Asociado con aumento en Triglicéridos, diabetes y HTA. Riesgo aterosclerosis x 2 en sedentarios. Ejercicio físico mejora perfil lipídico, tolerancia a la glucosa y HTA. Esquizofrénicos tienen mayores tasas de obesidad. Mecanismo de la obesidad inducida por antipsicóticos atípicos: bloqueo de 5HT2, 5HT1c y H1 (histamina). Cambios de peso luego de 10 semanas de tratamiento

• Clozapina 4.45 kg
• Olanzapina 4.17 kg
• Risperidona 2.10 kg
• Sertindole 2.92 kg
• Ziprasidona 0.04 kg

Consecuencias clínicas del aumento de peso inducido por antipsicóticos :

• Riesgos de salud: hta, aterosclerosis, diabetes 2, enfermedades CV, AVE.
• Estigmatización
• Incumplimiento con tratamiento (abandonos x 3) (13 veces mas solicitud de discontinuación)
• Disminución de calidad de vida
• Aislamiento social

Conducta: monitorizar peso frecuentemente, consejo nutricional, entrenamiento en habilidades enfocado en ejercicio, dieta, educación y técnicas comportamentales. Eventualmente: cambio de antipsicótico.

[edit] Dislipidemia

Puede incluir:

• Colesterol total > 200 mg/dl
• LDL > 130 mg/dl
• Triglicéridos > 150 mg/dl (obesidad = asociada a aumento de TG).
• HDL < 40 mg/dl

La ingesta de colesterol con la dieta esta asociada con riesgo aumentado de aterosclerosis coronaria de forma independiente de los niveles séricos de colesterol. Aumento medio de triglicéridos en 1 año:

• Olanzapina: 104. 8 mg/dl
• Risperidona: 31.7 mg/dl

[edit] Diabetes

Tomar en cuenta que la diabetes preclínica (intolerancia a la glucosa, insulino resistencia con hiperinsulinemia resultante) aumenta el riesgo CV (x 2 o x 4) y provoca daños en la pared celular. Hay asociación insulino resistencia - hiperinsulinemia - hipercolesterolemia - obesidad - hta. Antipsicóticos atípicos (Clozapina y Olanzapina): aumento de prevalencia de alteraciones en la tolerancia a la glucosa, aparición o exacerbación de Diabetes Mellitus. (Risperidona no).

[edit] Hipertensión

Definición: PA >= 140/90 mmHg. Riesgo CV por cambios estructurales en arterias con disminución de la luz. Comorbilidad con otros factores de riesgo.

[edit] Tabaquismo

Factor de riesgo CV (x 3 para eventos coronarios, x 2 para muerte súbita cardiaca) mas prevalente. Aun mas en esquizofrénicos (50-90% de dependencia de nicotina). Contribución a formación de placa de ateroma x daño del endotelio, aumento de producción de músculo liso y promoción de adherencia de plaquetas a la pared arterial. Promoción de la trombosis por aumento de niveles de fibrinógeno, viscosidad plasmática, rigidez de pared vascular y liberación de catecolaminas -> aumento de PA y FC + disminución del umbral para arritmia letales. Aumenta la demanda cardiaca de O2 y reduce la capacidad de transporte de O2 de la hemoglobina. Todo: favorece isquemia. Tabaquismo aumenta el metabolismo de antipsicóticos -> mayor dosis -> mas aumento de peso. Cesasión de tabaquismo -> aumento de peso + abstinencia. Gran dificultad para lograr abstinencia en esquizofrenia (tabaquismo mejora disfunción coqnitiva asociada a la enfermedad). La tasa de tabaquismo es inversamente proporcional al nivel socioeconómico.

[edit] Factores psicológicos

Factores de riesgo: estrés, hostilidad, depresión, alta demanda laboral, escaso control sobre el entorno laboral. Depresión postraumática: asociada a muertes por arritmia. Ansiedad: asociada con eventos coronarios. Reducción de stress = reducción de riesgo CV.

[edit] Medicación

Fenotiazinas: riesgo * 2 de MSC. Agente más involucrado: Tioridazina En esquizofrenia tomar en cuenta:

• menor acceso al sistema de salud
• menor adherencia a los tratamientos
• sumatoria de factores de riesgo

[edit] Prevención

Barreras para el acceso a servicios de salud en pacientes con esquizofrenia:

• vinculadas al sistema
• falta de cobertura
• dificultades de acceso
• estigmatización por parte del personal de salud (50% menos de chances de revascularizacion ante un IAM en relación a la población general).
• falta de conciencia del beneficio de la prevención
• falta de integración entre el sistema médico y el de salud mental
• barreras vinculadas al paciente
• pobreza
• falta de adherencia
• pobreza en habilidades de comunicación
• negación de la enfermedad
• psicosis
• aumento de la tolerancia al dolor

[edit] Manejo Clínico del riesgo CV durante el tratamiento con psicotrópicos

[edit] Riesgo CV con medicación

Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) = > 440 ms (500 ms es marcador de riesgo para Torsades de pointes y MSC, tomándose como referencia para plantear cambio de medicación). Causa: genético o medicamentoso (ej Terfenadina, Astemizol). Cambios en QTc en el día:

• postprandial + 16-23ms
• despertar: mayor riesgo de MSC.

Mecanismo: QT = qrs + st. QRS: depolarización. ST: repolarización. Todos los fármacos que afectan QTc afectan ST (canal de potasio responsable de la repolarización.

[edit] Psicofármacos con impacto CV

ADT: cardiotoxicidad por mecanismo no vinculado a los demás (afecta canales de sodio y QRS, no ST). Litio: afectación de actividad eléctrica cardiaca pero vinculada a la enfermedad del nodo sinusal (afectación de canal de calcio). ISRS: disminución de agregación plaquetaria -> podría haber un efecto beneficioso en pacientes con isquemia miocárdica. Antiepilépticos: sin problemas (pero vigilar interacciones medicamentosas)

Medicamentos no comercializados o con advertencias en sus prospectos por riesgo CV.

• Retirados de Europa: Sertindole
• Retirados de EUA: Astemizol, Terfenadina, Grepafloxacin, Cisapride.
• Comercializados en EUA con advertencias ("black box"'): Droperidol, Tioridazina, Mezoridazina.
• Comercializados en EUA con advertencia:
• Ziprasidona
• Dalfopristin-quinupristin (antibacteriano)
• Gatifloxacin, Moxifloxacin (antibacterianos)
• Sotalol (antiarrítmico)
• Dofetilide (antiarrítmico)

[edit] Agentes antipsicóticos y prolongación del QTC

Datos estadísticos: estudio prospectivo de 35000 personas (Finlandia) en seguimiento por 3 años -> 189/35000 casos de muerte súbita -> 49/189 vinculados a psicofármacos -> 46/49 vinculados a antipsicóticos -> 28/46 vinculados a Tioridazina y otras Fenotiazinas.

Agentes antipsicóticos y riesgo relativo de prolongación del intervalo QTC o Torsades de Pointes.

Tabla sin editar ---------------------------------- Droga (año de aprobación por FDA) Riesgo Fenotiazinas de baja potencia: Cloropromazina (1954) Tioridazina (1959) Mesoridazina (1970)

Raro o incierto Peor Problemático Fenotiazinas de alta potencia. Perfenazina (1957) Trifluoperazina (1958) Flufenazina (1959) Pimozide (1984)

Raro o incierto Raro o incierto Raro o incierto Peor Butirofenonas: Haloperidol (1967) Droperidol (1970)

Raro o incierto Peor Antipsicóticos atípicos: Clozapina (1990) Risperidona (1993) Olanzapina (1996) Quetiapina (1997) Ziprasidona (2001)

Raro o incierto Raro o incierto Raro o incierto Raro o incierto Raro o incierto pero el uso es limitado hoy

Haloperidol: 12 MSC registradas (a agosto de 2001) en contexto de uso en CTI (mejores registros por uso de monitores , otros fármacos no usados en CTI pueden pasar desapercibidos) . Risperidona: doble de prolongación que Haloperidol. 1 MSC registrada. Sertindole: la incidencia de QTc > 500 ms es 100 veces + que con Ziprasidona. Ziprasidona: uso desaconsejado en pacientes con hipokaliemia, hipomagnesemia, sindrome de QT prolongado congénito, antecedentes de arritmias, IAM o uso concomitante con medicación que prolongue el QTc (aunque a diferencia de la Terfenadina no hay más aumento del QTc en presencia de inhibidores metabólicos). Clozapina: asociado a otros factores CV (no MSC).

Cambios promedios en QTc desde un estado basal estable:

Droga Cambio (ms) Tioridazina 35,6 Ziprasidona 20,3 Quetiapina 14,5 Risperidona 11,6 Olanzapina 6,8 Haloperidol 4,7

[edit] Manejo del riesgo CV vinculado a la medicación

(ver parte 1). HC: investigar AF de MSC o síncopes (asociados con episodios de TDP). AF CV, diabetes, HTA, etc. Obtener ECG basal previo al tratamiento en pacientes con múltiples factores de riesgo. Tomar precauciones: QTc > 450 ms, enfermedad CV significativa, antecedentes familiares de Sindrome del QTc largo. En estos pacientes no administrar Ziprasidona sin un claro motivo. hiperlipidemia, obesidad o diabetes: evitar (riesqo/beneficio) Clozapina y Olanzapina . precauciones al combinar fármacos por posibles efectos aditivos.

[edit] Mecanismos y riesgos de la prolongación del QTc durante el uso de antipsicóticos

[edit] Relevancia de la prolongación del QT en psiquiatría

Prolongación QT - asociado con taquiarritmias ventriculares - dentro de ellas con "Torsades de pointes" (TDP) - cambios en morfología del QRS x cambios de sitio de activación ventricular -> mareos, palpitaciones, síncope -> resolución espontánea o fibrilación ventricular y muerte súbita cardiaca. Fármacos que afectan QT: efecto quinidino símil.

[edit] Fisiología cardíaca básica

ECG básico:

• P: depolarización auricular.
• QRS: depolarización ventricular.
• ST: isoeléctrico -> repolarización ventricular.
• JT: ST + T.

Potencial eléctrico cardíaco:

• De reposo -90 mv
• Depolarización: entra Na+ -> + 20 mv
• Repolarización rápida: salida de Na+ (antidepresivos TC acción primaria)
• Fase meseta: 0 mv: salida de K+ = entrada de Ca++ = 0 (ATC acción secundaria)
• Repolarización lenta : salida de K+ -> (ATC acción secundaria), (Antipsicóticos acción primaria: bloqueo del componente rápido de la corriente de K -> el tejido queda vulnerable a una pos-depolarización precoz -> prolongación del QT -> contribuye a anomalías en T).
• Restauración de nivel basal (bomba de Na+ y K+)

Riesgo aditivo (ADTC + Antipsicóticos) (+ bloqueo de P450 x ADTC que aumenta niveles de antipsicóticos).

[edit] Valoración del intervalo QT

[edit] Intervalo QTc

A medida que disminuye el ritmo cardiaco: aumenta QT. Formula de Bazet: corrige QT según FC. QTc = QT/(raiz cuadrada (RR en segundos). Regresión a la media: cuando dada una medida de 1 evento, la siguiente tiende a acercarse al valor promedio. Variaciones estadísticas normales (ruido) ocultan variaciones de QT x medicación. Deben tomarse varias medidas ya que hay gran variación. Factores que afectan el QTc

[edit] Factores de riesgo para la prolongación del QTc

Factor de riesgo Causas / Consecuencias

Sexo femenino

QTc mayor que hombres

QTc mayor en primera mitad del ciclo menstrual

Edad

Mayor riesgo de enfermedad coronaria.

Multimedicados.

Cambios farmacocinéticos - farmacodinámicos.

Disbalance hidroelectrolítico (hipgkaliemia, hipomagnesemia)

Uso de diuréticos, vómitos, diarreas, hipokalemia postprandial.

Sindrome del QT prolongado congenito

Asociado con TDP y MSC

Enfermedad CV con AP de IAM, arritmias o ICC

Predisposición a arritmias.

Fármacos que prolongan el QT

Potenciación de la prolongación del QT. en sobredosis: prolongación dosis dependiente

Medicación concomitante

Inhibición de P450 -> aumento niveles séricos -> prolongación de QT

Alteraciones endócrinas o metabólicas

Alt hidroelectroliticas, enf CV

Alt del SNC

Alt a través del SNA

Variación circadiana (20 ms): noche>día. Acentuado x enf CV.

Hora del día y MSC: + frecuente en la mañana (6 am). Causa probable: cambios en el SNA inducidos por el sueño.

Género: mujer QTc> que hombre (x testosterona). 70% de TDP ocurre en mujeres.

Ciclo menstrual: >QTc en primera mitad del ciclo si se administra fármaco que modifique QT (en caso contrario no hay cambios).

Edad: > QTc en añosos.

Enf. CV: > QTc.

Electrolitos: > QTc -> hipokaliemia (diuréticos, vómitos, diarreas, estado postprandial, ejercicio intenso, ansiedad, agitación psicomotriz). También hipomagnesemia.

Factores farmacodinámicos: drogas que afectan el canal lento de potasio.

Factores farmacocinéticos: metabolizadores lentos (10% de población europeo-americana) -> afecta CYP2D6 (aumento de niveles plasmáticos).

Síndrome del QT largo congénito: 2 tipos (Jervell y Lange-Nielsen [autosómico recesivo asociado a sordera congénita] ; Romano-Ward [autosómico dominante sin sordera]). Frecuencia 1/5000 nacimientos; mortalidad 71% en 15 años posteriores al diagnostico. Presentación clínica más frecuente: síncopes por episodios de TDP.

[edit] Medidas de QTc y umbrales para la intervención

Rango normal: mujeres [350-450 ms]; hombres [350-430 ms]. La mayoría de casos de TDP ocurren con valores > 500 ms. Conducta: ECG con QTc elevado -> repetir y pedir ionograma (Na+, K, Ca++, Mg) y función tiroidea + HC con énfasis en lo CV. Derivación a cardiólogo si hay: prolongación del QTc, palpitaciones o síncope.

[edit] Antipsicóticos: riesgo / beneficio del punto de vista CV

[edit] Efectos secundarios CV

1990: reporte que concluye que Terfenadina + Ketoconazol induce TDP. Clozapina: taquicardia, hipertensión, caridiomiopatía (FDA modificó prospecto para indicar riesgo de miocarditis). No hay registro de asociación con aumento de QTc. Sertindole: reintroducido al mercado en Europa con advertencia de riesgo CV. Ziprasidona: a febrero/02 (160.000 pacientes) sin reportes de TDP o MSC. No se requiere de evaluación CV para su uso. No se recomienda administración conjunta con drogas que prolonguen QTc.

[edit] Mortalidad en la esquizofrenia

Hay una vulnerabilidad subyacente que hace que esta población tenga mayor riesgo de eventos CV en comparación con la población general. Se suman riesgos por polifarmacia y por hábitos de vida. Estudio prospectivo: 88 pacientes x 10 años: 39 muertes, no suicidios. Riesgo relativo de muerte en relación a población general = 1.33 (causa mas común: enfermedades cardiocirculatorias). Factores asociados a menor tasa de supervivencia: tratamiento con más de 1 antipsicótico y ausencia de anticolinérgicos adjuntos al tratamiento. Metaanálisis [Caldwell, 1990] de mortalidad excesiva en esquizofrenia: 12 % suicidios (=28% del exceso de mortalidad). Suicidio = x 8 el de población general. Estudio prospectivo [Brown , 1994, n=370, 12 años]: mortalidad = x 3 y suicidio x 28 en relación a poblacion general.

[edit] Beneficios del tratamiento con AP Atípicos

[edit] Tratamiento de la depresión

Antipsicóticos atípicos (Olanzapina, Clozapina, Risperidona, Quietiapina) tienen mejor desempeño ante síntomas depresivos y en prevención de suicidio (Clozapina).

[edit] Mejoras en función cognitiva

AP atípicos (incluyendo Risperidona): efecto positivo en función cognitiva (incluyendo función ejecutiva [resolución de problemas y razonamiento], fluencia verbal, atención, memoria y aprendizaje). La función cognitiva está vinculada a pragmatismo laboral.

[edit] Algoritmo de tratamiento

1. Previo al inicio del tratamiento: AP y AF médicos. 2. ¿Hay historia de sincopes o AF de MSC? No: 6 3. Pedir ECG. 4. ¿QTc > 440 ms? No: 6 5. Evitar drogas que aumenten QTc (Tioridazina, Ziprasidona). 6. ¿Hay FR CV (diabetes, obesidad, HTA, hipercolesterolemia, AP de efectos CV por antipsicóticos? Si: Pedir rutinas y triglicéridos. Evitar (según riesgo / beneficio) fármacos con mayor capacidad de inducir aumentos de peso (Clozapina, Olanzapina). Trabajar sobre cambios en estilo de vida. Repetir paraclínica cada 6 meses. No: Evaluar {6} a intervalos regulares. Recordar que los efectos metabólicos son dosis-dependientes.

[edit] Fuentes

• Davidson M, "Risk of cardiovascular disease and sudden death in schizophrenia", J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9).
• Glassman AH, "Clinical management of cardiovascular risks during treatment with psychotropic drugs", J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9).
• Vieweg WVR, "Mechanisms and risks of electrocardiographic QT interval prolongation when using antipsichotic drugs", J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9)
• Meltzer HY, Davidson M, Glassman AH, Vieweg WVR, "Assesing cardiovascular risks versus clinical benefits of atypical antipsychotic drug treatment.", J Clin Psychiatry 2002; 63 (supl 9): 25-29.