Antipsicoticos y riesgo cardiovascular

From Psiquiatria

Revision as of 22:06, 28 April 2006

= Antipsicóticos y riesgo CV

Riesgos cardiovasculares y metabólicos asociados con Esquizofrenia y tratamiento con antipsicótico

Riesgo de enfermedad CV y muerte súbita en Esquizofrenia

Esquizofrenia = x 2-4 mas probabilidades de muerte prematura qu población general. Mueren 10 años antes que población general Mayor probabilidad de alteraciones en ritmo cardíaco. Predisposición a Diabetes II Mayor riesgo de muerte súbita (aumentado por antipsicóticos).

Muerte Súbita Cardiaca

Mecanismo: disparador + sustrato -> inestabilidad eléctrica -> arritmia letal. Disparador: alteraciones hidroelectrolíticas, stress, droga con potencial arritmogénico. Sustrato: aterosclerosis coronaria (paso previo decisivo para la MSC), hipertrofia miocárdica, isquemia miocárdica. Aterosclerosis coronaria: inflamación crónica de la pared arterial en respuesta a una agresión provocada por:

• anomalía metabólica: dislipidemia
• anomalía mecánica: hipertensión
• agente infeccioso

Respuesta inflamatoria excesiva -> proliferación tisular -> estrechamiento de la luz arterial -> estenosis -> placa aterosclerótica -> isquemia miocárdica -> pérdida de la integridad de membrana -> alteraciones en la depo y repolarización -> inestabilidad eléctrica -> arritmia cardiaca -> muerte súbita.

Factores de riesgo

Modificables

Aumento de peso Dislipidemia Diabetes Hipertensión Tabaquismo Factores sicológicos Medicación

No Modificables

Género Edad Historia familiar Los factores de riesgo son aditivos.

Aumento de peso

Asociado con aumento en Triglicéridos, diabetes y HTA. Riesgo aterosclerosis x 2 en sedentarios. Ejercicio físico mejora perfil lipídico, tolerancia a la glucosa y HTA. Esquizofrénicos tienen mayores tasas de obesidad. Mecanismo de la obesidad inducida por antipsicóticos atípicos: bloqueo de 5HT2, 5HT1c y H1 (histamina). Cambios de peso luego de 10 semanas de tratamiento

• Clozapina 4.45 kg
• Olanzapina 4.17 kg
• Risperidona 2.10 kg
• Sertindole 2.92 kg
• Ziprasidona 0.04 kg

Consecuencias clínicas del aumento de peso inducido por antipsicóticos :

• Riesgos de salud: hta, aterosclerosis, diabetes 2, enfermedades CV, AVE.
• Estigmatización
• Incumplimiento con tratamiento (abandonos x 3) (13 veces mas solicitud de discontinuación)
• Disminución de calidad de vida
• Aislamiento social

Conducta: monitorizar peso frecuentemente, consejo nutricional, entrenamiento en habilidades enfocado en ejercicio, dieta, educación y técnicas comportamentales. Eventualmente: cambio de antipsicótico.

Dislipidemia

Puede incluir:

• Colesterol total > 200 mg/dl
• LDL > 130 mg/dl
• Triglicéridos > 150 mg/dl (obesidad = asociada a aumento de TG).
• HDL < 40 mg/dl

La ingesta de colesterol con la dieta esta asociada con riesgo aumentado de aterosclerosis coronaria de forma independiente de los niveles séricos de colesterol. Aumento medio de triglicéridos en 1 año:

• Olanzapina: 104. 8 mg/dl
• Risperidona: 31.7 mg/dl

Diabetes

Tomar en cuenta que la diabetes preclínica (intolerancia a la glucosa, insulino resistencia con hiperinsulinemia resultante) aumenta el riesgo CV (x 2 o x 4) y provoca daños en la pared celular. Hay asociación insulino resistencia - hiperinsulinemia - hipercolesterolemia - obesidad - hta. Antipsicóticos atípicos (Clozapina y Olanzapina): aumento de prevalencia de alteraciones en la tolerancia a la glucosa, aparición o exacerbación de Diabetes Mellitus. (Risperidona no).

Hipertensión

Definición: PA >= 140/90 mmHg. Riesgo CV por cambios estructurales en arterias con disminución de la luz. Comorbilidad con otros factores de riesgo.

Tabaquismo

Factor de riesgo CV (x 3 para eventos coronarios, x 2 para muerte súbita cardiaca) mas prevalente. Aun mas en esquizofrénicos (50-90% de dependencia de nicotina). Contribución a formación de placa de ateroma x daño del endotelio, aumento de producción de músculo liso y promoción de adherencia de plaquetas a la pared arterial. Promoción de la trombosis por aumento de niveles de fibrinógeno, viscosidad plasmática, rigidez de pared vascular y liberación de catecolaminas -> aumento de PA y FC + disminución del umbral para arritmia letales. Aumenta la demanda cardiaca de O2 y reduce la capacidad de transporte de O2 de la hemoglobina. Todo: favorece isquemia. Tabaquismo aumenta el metabolismo de antipsicóticos -> mayor dosis -> mas aumento de peso. Cesasión de tabaquismo -> aumento de peso + abstinencia. Gran dificultad para lograr abstinencia en esquizofrenia (tabaquismo mejora disfunción coqnitiva asociada a la enfermedad). La tasa de tabaquismo es inversamente proporcional al nivel socioeconómico.

Factores psicológicos

Factores de riesgo: estrés, hostilidad, depresión, alta demanda laboral, escaso control sobre el entorno laboral. Depresión postraumática: asociada a muertes por arritmia. Ansiedad: asociada con eventos coronarios. Reducción de stress = reducción de riesgo CV.

Medicación

Fenotiazinas: riesgo * 2 de MSC. Agente más involucrado: Tioridazina En esquizofrenia tomar en cuenta:

• menor acceso al sistema de salud
• menor adherencia a los tratamientos
• sumatoria de factores de riesgo

C. Prevención

Barreras para el acceso a servicios de salud en pacientes con esquizofrenia:

• vinculadas al sistema
• falta de cobertura
• dificultades de acceso
• estigmatización por parte del personal de salud (50% menos de chances de revascularizacion ante un IAM en relación a la población general).
• falta de conciencia del beneficio de la prevención
• falta de integración entre el sistema médico y el de salud mental
• barreras vinculadas al paciente
• pobreza
• falta de adherencia
• pobreza en habilidades de comunicación
• negación de la enfermedad
• psicosis
• aumento de la tolerancia al dolor

Manejo Clínico del riesgo CV durante el tratamiento con psicotrópicos

Riesgo CV con medicación

Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) = > 440 ms (500 ms es marcador de riesgo para Torsades de pointes y MSC, tomándose como referencia para plantear cambio de medicación). Causa: genético o medicamentoso (ej Terfenadina, Astemizol). Cambios en QTc en el día:

• postprandial + 16-23ms
• despertar: mayor riesgo de MSC.

Mecanismo: QT = qrs + st. QRS: depolarización. ST: repolarización. Todos los fármacos que afectan QTc afectan ST (canal de potasio responsable de la repolarización.

Psicofármacos con impacto CV

ADT: cardiotoxicidad por mecanismo no vinculado a los demás (afecta canales de sodio y QRS, no ST). Litio: afectación de actividad eléctrica cardiaca pero vinculada a la enfermedad del nodo sinusal (afectación de canal de calcio). ISRS: disminución de agregación plaquetaria -> podría haber un efecto beneficioso en pacientes con isquemia miocárdica. Antiepilépticos: sin problemas (pero vigilar interacciones medicamentosas)

Medicamentos no comercializados o con advertencias en sus prospectos por riesgo CV.

• Retirados de Europa: Sertindole
• Retirados de EUA: Astemizol, Terfenadina, Grepafloxacin, Cisapride.
• Comercializados en EUA con advertencias ("black box"'): Droperidol, Tioridazina, Mezoridazina.
• Comercializados en EUA con advertencia:
• Ziprasidona
• Dalfopristin-quinupristin (antibacteriano)
• Gatifloxacin, Moxifloxacin (antibacterianos)
• Sotalol (antiarrítmico)
• Dofetilide (antiarrítmico)

Agentes antipsicóticos y prolongación del QTC

Datos estadísticos: estudio prospectivo de 35000 personas (Finlandia) en seguimiento por 3 años -> 189/35000 casos de muerte súbita -> 49/189 vinculados a psicofármacos -> 46/49 vinculados a antipsicóticos -> 28/46 vinculados a Tioridazina y otras Fenotiazinas.

Agentes antipsicóticos y riesgo relativo de prolongación del intervalo QTC o Torsades de Pointes.

Tabla sin editar ---------------------------------- Droga (año de aprobación por FDA) Riesgo Fenotiazinas de baja potencia: Cloropromazina (1954) Tioridazina (1959) Mesoridazina (1970)

Raro o incierto Peor Problemático Fenotiazinas de alta potencia. Perfenazina (1957) Trifluoperazina (1958) Flufenazina (1959) Pimozide (1984)

Raro o incierto Raro o incierto Raro o incierto Peor Butirofenonas: Haloperidol (1967) Droperidol (1970)

Raro o incierto Peor Antipsicóticos atípicos: Clozapina (1990) Risperidona (1993) Olanzapina (1996) Quetiapina (1997) Ziprasidona (2001)

Raro o incierto Raro o incierto Raro o incierto Raro o incierto Raro o incierto pero el uso es limitado hoy

Haloperidol: 12 MSC registradas (a agosto de 2001) en contexto de uso en CTI (mejores registros por uso de monitores , otros fármacos no usados en CTI pueden pasar desapercibidos) . Risperidona: doble de prolongación que Haloperidol. 1 MSC registrada. Sertindole: la incidencia de QTc > 500 ms es 100 veces + que con Ziprasidona. Ziprasidona: uso desaconsejado en pacientes con hipokaliemia, hipomagnesemia, sindrome de QT prolongado congénito, antecedentes de arritmias, IAM o uso concomitante con medicación que prolongue el QTc (aunque a diferencia de la Terfenadina no hay más aumento del QTc en presencia de inhibidores metabólicos). Clozapina: asociado a otros factores CV (no MSC).

Cambios promedios en QTc desde un estado basal estable:

Droga Cambio (ms) Tioridazina 35,6 Ziprasidona 20,3 Quetiapina 14,5 Risperidona 11,6 Olanzapina 6,8 Haloperidol 4,7

Manejo del riesgo CV vinculado a la medicación

(ver parte 1). HC: investigar AF de MSC o síncopes (asociados con episodios de TDP). AF CV, diabetes, HTA, etc. Obtener ECG basal previo al tratamiento en pacientes con múltiples factores de riesgo. Tomar precauciones: QTc > 450 ms, enfermedad CV significativa, antecedentes familiares de Sindrome del QTc largo. En estos pacientes no administrar Ziprasidona sin un claro motivo. hiperlipidemia, obesidad o diabetes: evitar (riesqo/beneficio) Clozapina y Olanzapina . precauciones al combinar fármacos por posibles efectos aditivos.

Mecanismos y riesgos de la prolongación del QTc durante el uso de antipsicóticos

Relevancia de la prolongación del QT en psiquiatría

Prolongación QT - asociado con taquiarritmias ventriculares - dentro de ellas con "Torsades de pointes" (TDP) - cambios en morfología del QRS x cambios de sitio de activación ventricular -> mareos, palpitaciones, síncope -> resolución espontánea o fibrilación ventricular y muerte súbita cardiaca. Fármacos que afectan QT: efecto quinidino símil.

Fisiología cardíaca básica

ECG básico:

• P: depolarización auricular.
• QRS: depolarización ventricular.
• ST: isoeléctrico -> repolarización ventricular.
• JT: ST + T.

Potencial eléctrico cardíaco:

• De reposo -90 mv
• Depolarización: entra Na+ -> + 20 mv
• Repolarización rápida: salida de Na+ (antidepresivos TC acción primaria)
• Fase meseta: 0 mv: salida de K+ = entrada de Ca++ = 0 (ATC acción secundaria)
• Repolarización lenta : salida de K+ -> (ATC acción secundaria), (Antipsicóticos acción primaria: bloqueo del componente rápido de la corriente de K -> el tejido queda vulnerable a una pos-depolarización precoz -> prolongación del QT -> contribuye a anomalías en T).
• Restauración de nivel basal (bomba de Na+ y K+)

Riesgo aditivo (ADTC + Antipsicóticos) (+ bloqueo de P450 x ADTC que aumenta niveles de antipsicóticos).

Valoración del intervalo QT

Intervalo QTc

A medida que disminuye el ritmo cardiaco: aumenta QT. Formula de Bazet: corrige QT según FC. QTc = QT/(raiz cuadrada (RR en segundos). Regresión a la media: cuando dada una medida de 1 evento, la siguiente tiende a acercarse al valor promedio. Variaciones estadísticas normales (ruido) ocultan variaciones de QT x medicación. Deben tomarse varias medidas ya que hay gran variación. Factores que afectan el QTc

Factores de riesgo para la prolongación del QTc

Factor de riesgo Causas / Consecuencias

Sexo femenino

QTc mayor que hombres

QTc mayor en primera mitad del ciclo menstrual

Edad

Mayor riesgo de enfermedad coronaria.

Multimedicados.

Cambios farmacocinéticos - farmacodinámicos.

Disbalance hidroelectrolítico (hipgkaliemia, hipomagnesemia)

Uso de diuréticos, vómitos, diarreas, hipokalemia postprandial.

Sindrome del QT prolongado congenito

Asociado con TDP y MSC

Enfermedad CV con AP de IAM, arritmias o ICC

Predisposición a arritmias.

Fármacos que prolongan el QT

Potenciación de la prolongación del QT. en sobredosis: prolongación dosis dependiente

Medicación concomitante

Inhibición de P450 -> aumento niveles séricos -> prolongación de QT

Alteraciones endócrinas o metabólicas

Alt hidroelectroliticas, enf CV

Alt del SNC

Alt a través del SNA

Variación circadiana (20 ms): noche>día. Acentuado x enf CV.

Hora del día y MSC: + frecuente en la mañana (6 am). Causa probable: cambios en el SNA inducidos por el sueño.

Género: mujer QTc> que hombre (x testosterona). 70% de TDP ocurre en mujeres.

Ciclo menstrual: >QTc en primera mitad del ciclo si se administra fármaco que modifique QT (en caso contrario no hay cambios).

Edad: > QTc en añosos.

Enf. CV: > QTc.

Electrolitos: > QTc -> hipokaliemia (diuréticos, vómitos, diarreas, estado postprandial, ejercicio intenso, ansiedad, agitación psicomotriz). También hipomagnesemia.

Factores farmacodinámicos: drogas que afectan el canal lento de potasio.

Factores farmacocinéticos: metabolizadores lentos (10% de población europeo-americana) -> afecta CYP2D6 (aumento de niveles plasmáticos).

Síndrome del QT largo congénito: 2 tipos (Jervell y Lange-Nielsen [autosómico recesivo asociado a sordera congénita] ; Romano-Ward [autosómico dominante sin sordera]). Frecuencia 1/5000 nacimientos; mortalidad 71% en 15 años posteriores al diagnostico. Presentación clínica más frecuente: síncopes por episodios de TDP.

Medidas de QTc y umbrales para la intervención

Rango normal: mujeres [350-450 ms]; hombres [350-430 ms]. La mayoría de casos de TDP ocurren con valores > 500 ms. Conducta: ECG con QTc elevado -> repetir y pedir ionograma (Na+, K, Ca++, Mg) y función tiroidea + HC con énfasis en lo CV. Derivación a cardiólogo si hay: prolongación del QTc, palpitaciones o síncope.

3. Antipsicóticos: riesgo / beneficio del punto de vista CV

Efectos secundarios CV

1990: reporte que concluye que Terfenadina + Ketoconazol induce TDP. Clozapina: taquicardia, hipertensión, caridiomiopatía (FDA modificó prospecto para indicar riesgo de miocarditis). No hay registro de asociación con aumento de QTc. Sertindole: reintroducido al mercado en Europa con advertencia de riesgo CV. Ziprasidona: a febrero/02 (160.000 pacientes) sin reportes de TDP o MSC. No se requiere de evaluación CV para su uso. No se recomienda administración conjunta con drogas que prolonguen QTc.

Mortalidad en la esquizofrenia

Hay una vulnerabilidad subyacente que hace que esta población tenga mayor riesgo de eventos CV en comparación con la población general. Se suman riesgos por polifarmacia y por hábitos de vida. Estudio prospectivo: 88 pacientes x 10 años: 39 muertes, no suicidios. Riesgo relativo de muerte en relación a población general = 1.33 (causa mas común: enfermedades cardiocirculatorias). Factores asociados a menor tasa de supervivencia: tratamiento con más de 1 antipsicótico y ausencia de anticolinérgicos adjuntos al tratamiento. Metaanálisis [Caldwell, 1990] de mortalidad excesiva en esquizofrenia: 12 % suicidios (=28% del exceso de mortalidad). Suicidio = x 8 el de población general. Estudio prospectivo [Brown , 1994, n=370, 12 años]: mortalidad = x 3 y suicidio x 28 en relación a poblacion general.

Beneficios del tratamiento con AP Atípicos

Tratamiento de la depresión

Antipsicóticos atípicos (Olanzapina, Clozapina, Risperidona, Quietiapina) tienen mejor desempeño ante síntomas depresivos y en prevención de suicidio (Clozapina).

Mejoras en función cognitiva

AP atípicos (incluyendo Risperidona): efecto positivo en función cognitiva (incluyendo función ejecutiva [resolución de problemas y razonamiento], fluencia verbal, atención, memoria y aprendizaje). La función cognitiva está vinculada a pragmatismo laboral.

Algoritmo de tratamiento

1. Previo al inicio del tratamiento: AP y AF médicos. 2. ¿Hay historia de sincopes o AF de MSC? No: 6 3. Pedir ECG. 4. ¿QTc > 440 ms? No: 6 5. Evitar drogas que aumenten QTc (Tioridazina, Ziprasidona). 6. ¿Hay FR CV (diabetes, obesidad, HTA, hipercolesterolemia, AP de efectos CV por antipsicóticos?

Si: Pedir rutinas y triglicéridos. Evitar (según riesgo / beneficio) fármacos con mayor capacidad de inducir aumentos de peso (Clozapina, Olanzapina). Trabajar sobre cambios en estilo de vida. Repetir paraclínica cada 6 meses.

No: Evaluar {6} a intervalos regulares.

Recordar que los efectos metabólicos son dosis-dependientes.

Fuentes:

• Davidson M, "Risk of cardiovascular disease and sudden death in schizophrenia", J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9).
• Glassman AH, "Clinical management of cardiovascular risks during treatment with psychotropic drugs", J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9).
• Vieweg WVR, "Mechanisms and risks of electrocardiographic QT interval prolongation when using antipsichotic drugs", J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9)
• Meltzer HY, Davidson M, Glassman AH, Vieweg WVR, "Assesing cardiovascular risks versus clinical benefits of atypical antipsychotic drug treatment.", J Clin Psychiatry 2002; 63 (supl 9): 25-29.